细胞凋亡简介（转贴）

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Apoptosis是一種細胞受環境刺激後，在基因調控之下所產生的自然死亡現象，故亦稱之為細胞程式死亡，與necrosis(細胞壞死)有所區別。 necrosis一般被認為是細胞在遭受物理性傷害後所造成的惡性死亡，其特徵包括胞器遭受嚴重破壞以及細胞膜喪失其完整性等，然而這些現象都不是在基因調控之下所產生的。而在發生apoptosis的細胞中，可發現細胞質中產生小泡囊、染色質濃縮以及DNA斷裂等現象。
    apoptosis與necrosis二者在in vivo主要的差別是在於前者不會引起發炎反應。總而言之，apoptosis是一種對周圍細胞及組織傷害最小的一種細胞自殺性死亡， 調控 apoptosis的因子目前已被陸續發現，包括
    (1)傳遞apoptosis訊息的蛋白質,例如fas, fas ligand, TNF a , TNFR1等，被稱之為死亡傳訊因子。
    (2)而導致apoptosis的因子，例如p53，則會使細胞內DNA damage，這也被認為其可抑制癌症的原因。
    (3)而 apoptosis過程中，在基因轉錄調控上扮演重要角色，包括c-myc, p53, E2F, c-fos等。
    (4)另外，bcl-2 family 在apoptosis扮演十分重要的角色。
    其某些成員可抑制apoptosis，另一些則有促進作用。具有抑製作用的包括bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1, Bcl-w, adenovirus E1B 19K, EBV BHRF1, Ced-9等。能促進apoptosis的則有Bax, Bak, Nbk/Bik1, Bad, Bcl-xS等。(5)ICE (interleukin -1b converting enzyme)可活化IL-1b ，因此 ICE family則被認為對apoptosis有抑製作用，
    由於 apoptosis是在基因調控之下所造成的自然死亡現象，因此可產生典型的特徵，目前已發展出多種測定方法。當細胞發生apoptosis時，會逐漸喪失細胞活性，利用MTT等細胞活性測定法可作初步的偵測。在細胞型態的變化上，則觀察細胞質濃縮、DNA結構以及細胞質的完整性等，而利用FCAS分析 G1 peak，bcl-2抑製作用存在與否加以判定或 cysteine protease被活化情行都可做為偵測重點。當細胞接收到死亡訊息，接著引起DNA內切酵素的產生，將本身的 DNA分解，造成 DNA Fragmentation的現象。目前最普遍的分析方法是以DNA電泳偵測此現象。

凋亡(Apoptosis)是细胞死亡的机制之一。凋亡是程序性控制的生理性细胞死亡，特点是在细胞核和细胞质有特异性的形态改变，染色质在有规律的位点分裂，核小体内基因组DNA内切核苷酸分裂。这种细胞死亡的模式用以平衡动物组织的有丝分裂，介导与肿瘤生长相关的病理过程。凋亡在控制细胞死亡的过程中的重要作用使其与肿瘤的发生、增殖及治疗密切相关，成为了细胞生物学家和肿瘤研究者关注的热点领域

細胞凋亡（apoptosis） (希臘語 απόπτωσις - 有墮落，死亡之意)，指的是程序性細胞死亡。相對於細胞壞死，細胞凋亡是細胞主動實施的。 兩者可以很容易通過觀察區分開來。在細胞凋亡過程中，細胞縮小，DNA被核酸內切酶降解成180bp-200bp片段，(可以通過凝膠電泳證明),而細胞壞死時，細胞腫脹,細胞膜被破壞，通透性改變。細胞器散落到細胞間質，需要巨噬細胞去清除，結果是該局部組織發炎。 相比起細胞壞死,細胞凋亡是更常見的細胞死亡形式。

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凋亡的出现：

細胞凋亡是動物發育過程中的必經之路:

已知的例子: 從蝌蚪到蛙的變態發育
高等哺乳類動物指間蹼的消失
眼睛中玻璃體和晶狀體的細胞死亡，是眼睛對光通透重要的一步

在人體胚胎發育中，四肢的發育也是一個很好的例子。胚胎長到第5周時出現扁盤狀的肢体萌芽，手指和腳趾之間的蹼消失，四肢才能順利形成其最終形態。


就是在成熟的個體中，細胞凋亡也是必不可少的:

細胞數目和組織大小的控制
組織的更新（如鼻的嗅表皮)。
免疫系統對喪失功能的或是有潛在危險的細胞進行選擇和清除。
清除壞變的細胞
賦予中樞神經系統可塑性。研究人員嘗試在胚胎期激活小鼠的bcl-2基因。該基因會阻止神經細胞的細胞凋亡過程。出生的小鼠腦部神經元數量因此比正常的小鼠多，容積變大。但在測試中顯得比正常小鼠遲鈍。
對生殖細胞進行選擇 (大約95%的生殖細胞會在其成熟之前通過細胞凋亡被清除)

目前在細胞凋亡與癌症發生和各種自身免疫疾病之間的關係有著很多研究。人們希望激發癌變細胞的細胞凋亡，以達到消弭癌症的目的。

細胞凋亡在神經退化性疾病中所扮演的角色(如阿茨哈默氏痴呆, 亨廷頓舞蹈病, 帕金森病, 肌肉萎縮性側面硬化病（ALS病）)，是目前熱門的研究話題，人們在這個領域也進行著很多研究。

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过程细节：

細胞凋亡過程可分為兩階段:開始階段和效應階段。

在開始階段又可分為兩個途徑:外始式和內始式。

外始式途徑:

外始式途徑是通過TNF受體家族(如CD95)的受體與配體結合開始的。這些配體有癌症壞死因子（TNF）,和其他細胞因子,後者可以由如T淋巴細胞分泌。 在FADD(Fas偶聯死亡區域蛋白Fas-associated death domainprotein)的協助下，受體不斷在細胞質中收集Procaspase8。後者通過高密度自催化激活自身。活化的Caspase8將會引發所謂的Caspase級聯反應。


因此在愛滋病人體內，很多未受感染的白血球也會凋亡:HIV病毒通過Nef蛋白質激發未受感染的防禦細胞的程序性死亡。抑製劑鹽酸法舒地爾可以阻斷這一機制。

內始式途徑:

內始式途徑始於腫瘤抑制基因如p53,一個轉錄因子,它會受DNA損傷激發。P53能刺激Bcl-2家族中於細胞凋亡前起作用的成員(如Bax,Bad)的表達。這將導致線粒體內外膜間的物質釋放，如細胞色素C和Smac/DIABLO，它們都是作用於細胞凋亡前的物質。細胞色素C和胞質中的Apaf-1以及Procaspase 9共同組成所謂的凋亡體,其實就是Caspase 9的活化形式。它和Caspase8一樣引起Caspase級聯反應。

Caspase級聯反應和效應caspase:

所謂的效應caspase,指的是Caspase 3, 6 和7這些能引起細胞的程序性死亡的蛋白酶。一方面它們通過有限的蛋白質水解酶激活下游的目標蛋白(如Caspase激活的去氧核糖核酸酶, CAD,或是其他的Caspase)。另一方面它們參與核纖肽(在細胞膜上)和肌動蛋白(細胞骨架的成分)的分解過程。另一方面，DNA的修復會為caspase介導的阻抗反應而受到抑制。

最後細胞慢慢地縮小為一小顆粒,並且為巨噬細胞所吞噬。相對於細胞壞死，細胞膜在凋亡過程中保持完整。

細胞色素C從線粒體中溢出到細胞質,這是細胞凋亡的標誌之一。這在外始式途徑中是在凋亡過程後期才出現的，這裡它反而是凋亡的結果，而不再是在內始式途徑中所擔任的激發者的角色了。

在外始式途徑中，又分為主動 (由受體的激活開始)和被動 (由生長因子,如神經營養素的排出引起)兩種形式。

最重要的抑制細胞凋亡蛋白質有:Bcl-2家族中的抗細胞凋亡成員(Bcl-2和Bcl-xL), 蛋白激酶B和Trk受體家族 (參看神經營養素)還有IAP蛋白 (inhibitor-of-apoptosis protein)。

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諾貝爾醫學獎：

科學家雪梨·貝雷那 (英國),H. 羅伯特·霍維茲 (美國)和約翰· E. 蘇斯頓 (英國)在2002年因其研究發現對器官發育和程序性細胞死亡的基因調控所作的貢獻而獲得了諾貝爾醫學獎。

参考文献：

Hubert Hug: Apoptose: DieSelbstvernichtung der Zelle als Überlebensschutz. Biologie in unsererZeit 30(3), S. 128 - 135 (2000),
Stefan Grimm: Die Apoptose: Programmierter Zelltod. Chemie in unserer Zeit 37(3), S. 172 - 178 (2003),
FritzHöffeler: Die Maschinerie der Apoptose: Chronik eines angekündigtenTodes. Biologie in unserer Zeit 34(1), S. 16 - 23 (2004)